Il mondo pacifico e laborioso dell'Abbazia fu sconvolto, nel 1422, da un evento quanto mai imprevedibile e funesto il passaggio di Braccio da Montone, capitano di ventura e signore di Perugia, che movendo da Tolentino contro Ludovico Migliorati, signore di Fermo, voleva attraversarne le proprietà dell'Abbazia.

L'Abate, che era allora Antonio Varano, per la sui parentela col Migliorati, non seppe trattenersi dal prendere parte alla contesa in favore di quest'ultimo e si preparò ad opporre resistenza al passaggio di Braccio. Mise gente armata dentro il Castello di Villamagna, che gli Abati ,avevano ereditato dai conti proprietari insieme alle terre e al titolo comitale e che in seguito avevano fortificato a scopo difensivo. Quindi fu approntata una serie di fortini e trincee che Braccio tentò senza successo di superare.

Sdegnato da quella resistenza, pose allora l'assedio al Castello, che capitolò dopo due mesi.

Nel frattempo i suoi soldati saccheggiarono la proprietà dell'Abbazia, incendiando campi e devastando i raccolti, quindi distrussero il monastero con il chiostro e gran parte della chiesa, facendone crollare il tiburio e parte delle volte; il castello di Villamagna fu raso al suolo.

Si tramanda che Braccio provasse gran dispiacere per quelli devastazione e quando due anni dopo, combattendo sotto le mura dell'Aquila fu colpito mortalmente, vide nella morte imminente il segno del castigo divino.

In seguito a quel tragico avvenimento, i pochi monaci scampati al massacro abbandonarono l'Abbazia e andarono a vivere nel paese di Urbisaglia in alcune case di loro proprietà.

Nel 1456, alla morte dell'Abate Antonio Varano, Callisto III cedette in commenda l'Abbazia con tutta la sua proprietà, al nipote Cardinale Rodrigo Borgia, il futuro Alessandro VI.

La pratica della commenda (affidamento a persona di fiducia di beni ecclesiastici per gestirne l'amministrazione) nata allo scopo di salvaguardare il patrimonio delle abbazie dalla bramosia di principi e signori, contribuì all'apposto, in molti casi, alla loro decadenza, ed anche alla loro scomparsa dato che i Commendatari erano più interessati ad arricchirsi che a tutelare gli interessi delle Abbazie.
I monaci ritornarono nell'Abbazia, ma non poterono più avere l'Abate. La piccola comunità era retta da un Priore che non aveva alcuna autorità nell'amministrazione dell'Abbazia, gestita dall'Abate Commandatario con personale di sua fiducia. I monaci dovevano contentarsi di quanto veniva loro concesso per vivere.

Fortunatamente però la commenda non provocò danni al monumento, grazie alla sua non lunga durata (125 anni) e soprattutto alla qualità dei Commandatari, tutti ottimi cardinali, poiché essi ne ricostruirono le parti distrutte dal saccheggio, restaurarono il chiostro e abbellirono la Chiesa con affreschi.

I Cardinali Commandatari furono sette, di cui particolarmente benemerito Latino Orsini, che negli anni della carica carica (1472-73) arricchì la Chiesa di affreschi; in uno di questi, nel presbiterio, datato 1473 e raffigurante la Crocifissione, egli stesso si trova rappresentato.

Per sua commissione fu anche rifatto il tetto della chiesa e molte pianelle riportano infatti, dipinta in rosso, la medesima data.

Alla morte dell'ultimo Cardinale commendatario Alessandro Sforza, nel 1581, Gregorio XIII affidò l'Abbazia con tutto il suo territorio, alla Compagnia di Gesù, per sostenere il Collegio romano fondato da S. Ignazio, le cui entrate non erano più adeguate al numero sempre crescente degli alunni.

I Gesuiti ne furono ben lieti; al loro arrivo però si trovarono a dover convivere con i cistercensi.

La convivenza si rivelò piuttosto difficile, anzi le difficoltà crebbero a tal punto che i monaci preferirono andarsene e rifugiarsi nella chiesa di S. Vito a Roma.